慢性肉芽肿病是一种先天免疫缺损疾病,主要是因基因突变造成白血球功能异常,使抵抗细菌感染的能力减弱,患者通常在婴儿期即发病,在身体的任何一个部位皆可能出现反覆性感染,或因感染导致肉芽肿脓疡,严重者可能危及生命安全。在科技部支持下,国家实验研院国家实验动物中心与成功大学医学院合聘教授谢奇璋,与科技部次长、成大医学院教授谢达斌合作,开发出「导向性奈米药物」全新疗法,利用可完全模拟慢性肉芽肿病患的基因改造鼠,成功地在动物体内恢复了因为基因突变所造成的免疫功能缺失。

 用简单安全的药物治好严重的免疫疾患

 慢性肉芽肿的发生率约为20万分之一,是政府公告的罕见疾病,致病原因之一是人体的CybbC1024T基因有缺陷,造成嗜中性白血球细胞内质网 中的gp91phox蛋白无法运送到细胞膜,无法在细胞膜合成NADPH氧化酶,因而无法产出氧活性分子;氧活性分子可以杀死细菌,缺乏氧活性分子,嗜中性白血球就无法杀死细菌,也就无法抑制细菌感染。

 目前市面上并没有治癒慢性肉芽肿病的药物,只能长期使用干扰素 预防感染,或者利用骨髓移植製造没有基因缺陷的嗜中性白血球来提高免疫功能。由于欠缺有效的治疗方式,罹患慢性肉芽肿的病患在婴幼儿期的死亡率极高,生活中罹患严重感染症及自体免疫疾病的机率也很高。现阶段这些昂贵的生物製剂和细胞治疗模式对病患家属来说,是非常沈重的治疗负担。

 「如果用简单安全的药物就可以治好这种严重的免疫疾患,就可以不用昂贵的生物製剂和细胞治疗来治疗病患。」这是谢奇璋教授研究团队发展新疗法的初衷,也是他在小儿科临床上面对病患家属能提供最好的解药。研究团队从病患遗传突变解码做起,找到国内病患家族遗传基因,并针对基因突变造成的功能缺损,对症下药,建立新疗法。

 导向性奈米粒子立大功

 为了达到「简单、安全」的目的,团队运用「姜黄素」能调节免疫细胞蛋白质功能的特性,以姜黄素做为新疗法的主角。不过因为姜黄素的人体吸收率差,且具有可能造成细胞凋亡的副作用,必须加以改善。谢奇璋教授团队运用生物技术,让PLGA奈米粒子 包覆姜黄素,再连接特定胜肽链,将传统姜黄素改造为奈米化、且具导向性的药物,在治疗时可以选择性地将姜黄素释放到细胞内的特定胞器内质网,如此即可帮助嗜中性白血球细胞内质网中的gp91phox蛋白顺利运送到细胞膜并合成NADPH氧化酶,产出氧活性分子而发挥杀死细菌的效果。同时也避免姜黄素对细胞内其他胞器产生影响,减少细胞凋亡的发生。

 为了验证新疗法的有效性,谢奇璋教授和国研院动物中心基因改造团队合作,将人类慢性肉芽肿病患的突变基因转殖到小鼠身上,开发出100%可模拟病患基因型及临床症状的慢性肉芽肿小鼠,并运用此疾病模式小鼠测试慢性肉芽肿的新疗法,结果发现导向性奈米姜黄素可以显着提高罹病小鼠清除细菌感染的能力,同时也降低了细胞凋亡的副作用,达到预期的疗效。由于使用的药物和材料都是经FDA核准使用的高度生物安全材料,未来此治疗方法有很大的潜力可以应用在病患身上。

 本研究以罕见疾病的原发性免疫缺损治疗方法为主轴,建立导向性奈米药物的製程,开启了以细胞内胞器做为治疗标的的新里程碑。未来不只是免疫及造血细胞,包括癌细胞、心血管细胞及脑细胞等细胞功能之修正,都有机会藉此创新技术之建立而开展,为未来个人化医疗带来崭新的契机。
(苏松涛报导)
图1:S1920x1080_左起国研院动物中心研究员蒋思澈、成大医学院与国研院动物中心合聘教授谢奇璋、国研院院长王永和、国研院动物中心主任余俊强、成大医学院颜嘉良博士

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